Papel da proteína redox na hipertensão arterial: estudo revela novas descobertas

Pesquisa do Centro de Processos Redox em Biomedicina, um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão financiado pela FAPESP e sediado no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP), mostrou que a proteína dissulfeto isomerase A1 (PDIA1) exerce um papel importante na hipertensão arterial.

A hipertensão arterial está associada à disfunção do endotélio, que é a camada fina de tecido epitelial que reveste a parede interna de todos os vasos sanguíneos. A disfunção se caracteriza pelo desequilíbrio na liberação de fatores contráteis e relaxantes no tecido, com aumento da produção de espécies reativas de oxigênio em detrimento do óxido nítrico. A principal fonte do radical livre superóxido em células vasculares é a enzima NADPH oxidase 1 (Nox1), cuja ativação pode ser regulada por diversos fatores, dentre os quais a proteína A1 (PDIA1).

Os pesquisadores constataram que a PDIA1, ou apenas PDI, exerce um papel importante na patogênese da hipertensão por meio da regulação da expressão do gene Nox1 induzida pelo fator de transcrição ATF1 e pela mobilização de cálcio, o que aumenta o tônus vascular e contribui para a elevação da pressão arterial. Anteriormente, os autores já haviam identificado a PDI como uma nova proteína que regula a sinalização da Nox1 em células musculares lisas vasculares.

Os fatores de transcrição são proteínas que se ligam a sequências específicas de DNA, chamadas de enhancers ou intensificadores, e ajudam a regular a transcrição do gene. A transcrição é o processo pelo qual a informação genética é copiada do DNA para o RNA.

“A regulação da PDI acontece em nível transcricional: ela atua no gene da Nox1, regulando a expressão gênica da enzima. O bonito desse trabalho é que investigamos a sinalização nas células e depois testamos o efeito funcional no vaso, em artérias de ratos espontaneamente hipertensos”, afirma Lucia Rossetti Lopes, professora do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP e líder do estudo pelo Redoxoma.

A PDIA1 é o protótipo da família das PDIs, que pertence à superfamília da tiorredoxina. É uma proteína essencial para a sobrevivência das células humanas, com importantes funções fisiológicas. A PDI participa da sinalização e da homeostase redox. Sua função clássica é catalisar a inserção de pontes dissulfeto em proteínas nascentes no retículo endoplasmático, garantindo seu enovelamento correto.

A relação entre a PDI e a produção de oxidantes passa pela NADPH oxidase (Nox), uma família de enzimas que catalisa a redução do oxigênio molecular gerando o ânion radical superóxido, que, por sua vez, participa da geração de outros oxidantes. Na vasculatura humana, vários membros da família Nox controlam funções fisiológicas, como crescimento, migração e modificações na matriz extracelular em células musculares lisas vasculares.

Os detalhes do trabalho foram publicados no artigo “Protein disulfide isomerase-mediated transcriptional upregulation of Nox1 contributes to vascular dysfunction in hypertension”, no periódico Journal of Hypertension.

Comparando células musculares lisas vasculares (CMLVs) de ratos espontaneamente hipertensos com células de ratos Wistar controle, os pesquisadores constataram que a PDI aumenta a transcrição de Nox1, por meio da ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico, responsável pela sinalização, proliferação, migração e contração celular.

A PDI também promove o transporte do fator de transcrição ATF1 para o núcleo das células. Ao investigar a região do gene da Nox1 com a qual o ATF1 se associa, descobriram que ele se liga aos intensificadores.

Eles também mostraram pela primeira vez que a sulfenilação da PDI por peróxido de hidrogênio contribui para a ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico na hipertensão. A sulfenilação da PDI foi maior em células de ratos espontaneamente hipertensos do que em animais controle, sugerindo maior oxidação de PDI na pressão alta.

No artigo, os pesquisadores mostram a correlação clara entre o aumento da expressão de Nox1, da PDI e da pressão arterial. “É por isso que acho que tem algum potencial terapêutico. Atualmente, os principais medicamentos que a gente utiliza para tratar a hipertensão arterial são os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), que inibem a formação de angiotensina II, um dos principais ativadores da Nox1. Os inibidores da ECA indicam que o mecanismo que revelamos pode realmente ser um alvo terapêutico”, destaca Lopes.

A grande questão, segundo a pesquisadora, seria descobrir uma nova classe de fármacos com maior especificidade e, portanto, menos efeitos colaterais. “Teríamos que procurar inibidores que pudessem inibir a via da angiotensina II downstream do receptor AT1, que fossem mais específicos. A PDI poderia oferecer um caminho para isso”.

Com informações do Redoxoma.

Informações da Agência FAPESP